Canlının Varlığını Sürdüren Davranış - Beslenme ve Hipotalamus

Anorexia, bulimia, obesite ile tüketici hastalıklardaki beden ağırlığı kaybı gibi klinik durumların anlaşılması, bu durumların tedavisinde gelişme sağlayacaktır. Bedenin enerji dengesinin korunmasında ve yeme davranışının başlatılması veya baskılanmasında hipotalamus kritik rol oynamaktadır. Hipotalamusun yeme davranışını ayarlayan merkezlerindeki peptiderjik ileti bundan dolayı önem taşımaktadır. Burada bazı hipotalamik peptidler tartışılacaktır. Yeme davranışının nasıl ayarlandığı uzun zamandır araştırmacıların ilgisini çekmektedir. Arzuyu uyandıran, devam ettiren ve sonlandıran basamakların neler olabileceği araştırılmış, değişik hipotezler ortaya atılmıştır. Canon gastrointestinal faktörler üzerinde tartışırken, Mayer kan glukoz düzeyinin merkezi rolünden bahsetmiş, Stellar ise hipotamik merkezlerin önemini ileri sürmüştür. Yemeyi başlatan sinyalin ne olduğu onusunda da değişik görüşler olmaktadır: Karaciğerden dolaşıma salınan yüksek enerjili fosfat moleküllerinin azalması ya da kan şekerindeki geçici düşmeler olduğu (deneysel olarak da gösterilmiştir) gibi glukostatik teoriler ile öğrenme ve diğer dokusal olmayan ihtiyaçların yemeyi başlattığı kabul edilmektedir. Zaman geçtikçe yeme davranışının dinamik olarak birbirinden ayrılamayan içsel ve dışsal faktörlerin sonucu olduğunu açıkça görüyoruz. Motive davranış en azından 5 sistemin birbiri ile tkileşimi olarak değerlendirilebilir. Bu yazıda sadece santral sinir sistemindeki işlemleme ele alınacaktır. Konu Başlıkları:

1.Yemenin hipotalamik kontrolü 2.Yağ dokusu sinyalleri ve beyin ödül mekanizmaları 3.Leptin 4.Melanokortin Sistemi 5.NPY 6.CRF 7.Serotonin 8.Orexinler 9.Diğer peptidler (AgRP, CART, Bombesin, Galanin)

SÖZLÜK: Anoreksi: Değişik akut ve kronik hastalıkların seyri sırasında ortaya çıkan iştah kaybı Kaşeksi: Anoreksi ve beden ağırlığı kaybının eşlik ettiği ilerleyici yağ ve kas dokusu yıkımı Kahverengi Yağ Dokusu: Kahverengi adipositlerin oluşturduğu, içerisindeki sempatik siniri sistemi sonlanmalarından salınan noradrenalinin adrenoreseptörlere etkimesi ile ısı üretimi yapılan major termojenetik doku. Hiperfaji: Artmış gıda tüketimi Nöropeptid Y: Endokrin peptidlerden peptid YY ile PP’yi de içeren ve düzenleyici peptidler ailesinde yer alan peptidlerden birisidir. Tüm sinir sisteminde yaygındır. Obesite, anxiete, depresyon, bellek, sirkadyen ritmler, nöronal uyarılabilirlik, endokrin işlevler ve metabolizmada rol oynamaktadır. YEMENİN HİPOTALAMİK KONTROLÜ: Enerji alımı (yiyecek tüketimi) ve harcanması arasındaki karmaşık denge vücut ağırlığının idamesini sağlar. Bu enerji dengesi beyinde hipotalamus tarafından yürütülür. İştahı ve yeme davranışını değiştiren moleküllerin keşfi ve işlevlerinin araştırılmasıyla beraber, bunların yeme davranışında önemli yer tutan lateral hipotalamik alanda yer aldıkları görülmüştür. Lateral hipotalamik alanın (LHA) lezyonlarının hipofaji ve kilo kaybına, ventral medial hipotalamus (VMH) lezyonlarının ise hiperfajik obesiteye yol açtığı bilinmektedir. Bu sonuçlar yeme merkezinin LHA’da, tokluk merkezinin de VMH’da varolduğunu düşündürmektedir. Hipotalamusun varsayılan bu “ikili merkez modeli”ne karşı yayınlar olmasına karşın bu hipotez günümüzde halen geçerli kavramsal çerçeveyi sağlamaktadır. Hipotalamusun medial/paraventriküler kısmında leptin ile ayarlanan pek çok nöropeptid enerji dengesinin ayarlanmasında yer almaktadır. Özellikle mediobazal hipotalamusta yer alan arkuat nükleus beden ağırlığının ve metabolizmasının ayarında önemlidir. Çünkü bu bölge nöronları leptin reseptörlerine sahip olduğu gibi yeme davranışının düzenlenmesinde yer alan nöropeptid Y (NPY), alfa-melanin stimule edici hormon (a-MSH) ve agouti-related peptid (AgRP) gibi diğer peptid reseptörlerini de gösterirler. Gerçekten de arkuat nükleus lezyonları belirgin hiperfaji ve morbid obesiteyle sonuçlanmaktadır. Dolaşımdaki leptine vücut ağırlığı yanıtı ve yemek yemenin ayarında NPY ve melanokortin sistemlerinin kritik rolü olduğu pek çok çalışmada gösterilmiştir. Yani mediobasal hipotalamusun bütünlüğünün normal yeme davranışının moleküler temeli için esas olduğu görülmektedir. Bu çalışmalarda, çoğu hipotalamusun mediobasal /paraventriküler bölgelerinde lokalize olan değişik nöropeptidlerin aracılık ettiği değişik merkezi düzenleyici yolları açığa çıkarmıştır. Bazolateral amigdalinde VMH’a benzer rol üstlenerek doyma merkezi rolü oynadığı ve lezyonlarında hiperfaji ve hiperdipsi görüldüğü bildirilmektedir. YAĞ DOKUSU SİNYALLERİ ve BEYİN ÖDÜL MEKANİZMALARI: Yiyeceklerin ödül mekanizması ile ilişkili olduğu, leptinin ise ödül mekanizmalarının en azından bir bölümünü etkileyebildiği düşünülmektedir. Leptin, yiyeceğin kışkırtıcılığını azaltmaktadır. Bundan yola çıkarak LHA ile beyin ödül düzenekleri arasında ilişki olabileceği varsayılmaktadır. Yiyecek sadece kalori olarak değil hedonik bir özellikte taşır. Ancak bu ikisinin birbiriyle yüksek derecede ilişkili olduğu bilinmektedir. Yiyeceğin damak tadı arttıkça içerdiği enerji yoğunluğu da artmaktadır. İnsulin ve leptin arcuat nükleustaki nöronlarda NPY ve propiomelanokortin (POMC) sentezini uyarmaktadır. ARC nöronları LHA ve diğer pek çok beyin bölgesine projekte olmaktadır. LHA’nın enerji dengesindeki kontrolü bilinmektedir ve LHA’nın nükleus akkumbens ile dürtü ve motivasyonda önemli rol oynayan ön beyin bölgelerine girdileri vardır. Bu bölgeler mezolimbik dopaminerjik nöronlardan önemli girdiler alır. Ayrıca LHA uyarımı ile oluşan yeme davranışı dopamin antagonistleri ile azaltılabilmektedir. LEPTİN: Yeme davranışı ve enerji dengesinin ayarlanması konusundaki biyolojik bilgilerimiz 50 yıl öncesinde spontan mutasyonla şişman farenin (ob/ob genotipi) keşfi ile başlamıştır. Son 10 yıl içerisinde iştahı, doygunluğu etkileyen hipotalamik bölgeler bulunmuş ve yağ dokusundan dolaşıma salınan adipöz dokunun merkezi sinir sistemine (MSS) sinyali olarak kabul edilen 17 kDA ağırlığındaki leptin bulunmuştur. 1994 yılında ob geninin ürünü olan leptin bulunmuştur. Ob/ob şeklindeki bir mutasyon obesiteye neden olmaktadır. Leptin adipositlerden ve diğer dokulardan salgılanmakta ve özgül hipotalamik alanlara etkileyerek beden ağırlığı, enerji harcaması ve iştahı düzenler. Ob/ob geninin durumsal klonlama yolu ile leptini kodladığı ve bununda sitokin benzeri bir hormon olduğu anlaşılmıştır. Ob/ob tipindeki obes farelere leptin uygulaması tüm fenotipik anormallikleri düzeltmektedir. Bunlar obesite, hiperfaji, hipotermi, hiperglisemi, hiperinsulinemi, hiperkortisizm, infertilite. Leptin intraserebral olarak verildiğinde periferik uygulamadan daha etkilidir. Bu nedenle leptinin asıl etki yerinin MSS’de olduğu düşünülmektedir. Leptinin bedenin enerji ihtiyacının karşılanmasında karbonhidratlardan yağların oksidasyonuna doğru dönüşüm yaptırdığı kabul edilir. Leptin ile ilgili bu buluşlara rağmen insanlardaki obesitede leptin eksikliği nadiren görülmektedir. Kemirgenlerde db/db şeklindeki kendiliğinden gelişen bir obesite tipinde leptin reseptörlerinde mutasyon gösterilmiştir. Ayrıca leptin, hipotalamusta yeme davranışının ayarlanmasında önemli olan peptiderjik transmitterleri de regule etmektedir. Bu peptidlerin başında nöropeptid Y (NPY) gelmektedir. NPY leptin ile ters yönde ayarlanır. NPY yeme davranışını belirgin olarak uyarır. Arkuat nükleus leptinin en önemli etki yeridir ve burada NPY bol olarak bulunmaktadır. Leptinin yeme davranışları üzerine etkisinin hipotalamik NPY aracılığı ile olduğu kabul edilmektedir. Leptin üretemeyen ob/ob ya da leptin direncinin söz konusu olduğu db/db veya fa/fa farelerde hipotalamusta NPY artmaktadır. İnsan ve hayvanlarda plazma leptin seviyeleri oldukça dinamik ayarlanır. Açlık çabucak leptin seviyelerini düşürürken tokluk tersi etki yapar. Bunun GİS peptidleri ile ilişkili olduğu kabul ediliyor. MELANOKORTİN SİSTEMİ: Melanokortin peptid ailesi a-MSH (Melanosit stimule edici hormon), b-MSH ve g-MSH ve ACTH’den oluşur. Bu peptidler POMC (Proopiomelanokortin) geninin bir üretimidir ve besin alımı ve beden ağırlığı üzerine etkilidir. POMC mRNA’sı birincil olarak arkuat nükleusta lokalizedir. En azından 5 adet melanokortin reseptörü tanımlanmıştır ve tüm reseptörleri G proteinine bağlıdır. Melanokortin reseptörü alt tiplerinden MC-3 ve 4 reseptörleri yeme ile ilgili olan hipotalamusun PVN ve VMN bölgesinde lokalize olurlar. Bu reseptörlerde sadece a-MSH gibi agonistlere değil AgRP denilen antagonist molekülde etkilidir. Genetik olarak obes olan Agouti faresi geç başlangıçlı bir obesite geliştirmektedir ve bu obes farede üretilen Agouti isimli peptid MC-4 reseptörlerine yüksek afiniteli antagonistik etki yapmaktadır. Buna göre hipotalamik MC-4 reseptörlerine antagonistik etki obesiteye neden olmaktadır. Bunu destekleyen bir görüş transgenik MC-4 reseptör yoksunluğu olan farede obesite gelişmesidir. Buna göre MC-4 reseptörlerinin tonik uyarılması beden ağırlığı artışını sınırlamaktadır. POMC mRNA’sı açlıkta azalır. Leptin uygulaması ise rostral arkuat nükleusta POMC mRNA’sını arttırmaktadır. Glukokortikoidler ve emzirmede POMC mRNA’sı azalmaktadır. Bu bilgilerin sentezlenmesi leptinin yemeyi engelleyici etkisinin MC-4 reseptörleri aktivasyonu aracılığı ile olduğunu düşündürmektedir. Son zamanlarda insanlarda gösterilen bir “POMC Defiency” sendromu ve obesite gelişim tanımlanmıştır.

Nöropeptid	Yeme Davranışına Etkisi	Leptinle Ayarlanması
NPY	+	-
Orexin A ve B	+	±
MCH	+	-
AgRP	+	-
Galanin	+	-
a-MSH/POMC	-	±
CRF	-	±
CART	-	+
Neurotensin 1	-	+

NÖROPEPTİD Y (NPY):

NPY 36 amino asit uzunluğunda olan merkezi ve periferik sinir sisteminde yaygın olarak dağılan bir peptiddir. Çok yönlü kanıtlar NPY’nin beden ağırlığının kontrolünde anahtar molekül olduğunu düşündürmektedir. Santral uygulanması ile aç veya tok hayvanlarda yiyecek alımı artar ve ısı üretimi azalır. Buna karşın endojen NPY azalması ya da immun nötralizasyonu ile yiyecek alımında azalma olur. Uygulandığında tok hayvanlarda bile yemenin durdurulabilmesini engeller. Tahmin edilebileceği gibi herhangi bir orexijenik peptidde olduğu gibi açlıkta ve genetik olarak obes farede hipotalamik NPY mRNA’sı artar. Leptinin yiyecek alımını ve beden ağırlığını azaltıcı etkisinin bir kısmının NPY sentez ve salınımını engelleme yolu ile olduğu düşünülmektedir. Bu bulgu NPY’nin anahtar rolünü güçlendirmektedir. Böylece NPY’nin veya reseptör antagonist ve agonistlerinin yeme bozukluklarının tedavisinde kullanılma şansı artmaktadır.

 

NPY fizyolojik etkilerini en azından 6 farklı (Y₁-Y₆) G proteinine bağlı reseptörü ile ortaya çıkarmaktadır. Olası olarak bundan fazla reseptör alt tipi vardır. Y₅ reseptörü en olası olarak yeme davranışı üzerine etkilerini düzenleyen reseptördür. Doğrudan Y₅ reseptör antagonistlerinin MSS’e uygulanması NPY’nin indüklediği yiyecek alımı artışını azaltır. NPY nöronları primer olarak arkuat nükleus (ARC) nöronlarından, enerji dengesinin sürdürülmesinde çok önemli olan PVN’a projekte olur. PVN’a NPY enjeksiyonu kahverengi yağ dokusuna sempatik sinir sistemi girdisini azaltır ve beyaz yağ dokusunda lipojenik enzimleri arttırır. Yani NPY’nin merkezi sinir sistemine uygulanması enerji alımını arttırır, enerji harcamasını azaltır ve lipojenezi arttırır. Sonuçta pozitif enerji dengesine ve yağ depolanmasının artışına neden olmaktadır. Açlık ve kalori sınırlaması, laktasyon, ağır egzersiz ve kontrolsüz diabetes mellitus gibi beden yağ dokusunun azalması ile ilişkili sinyaller olduğunda ARC yerleşimli NPY içeren nöronlardan PVN’a projeksiyonlar aktive olur. Negatif enerji dengesinin beden ağırlığını korumak için NPY salgısını arttırdığı anlaşılmaktadır. Bu geri beslemenin önemli bir kısmı leptin ve insulin ile ilişkilidir. Yine de NPY knock-out (devre dışı) fareler anoreksik değildir ve leptine duyarlıdırlar. Olası olarak NPY’nin yerine geçen düzenekler gelişim sürecinde edinilmiştir. Yemeyi uyaran norepinefrin, GABA ile 7 nöropeptid vardır. Genel olarak yemeyi uyaran peptidler termogenezisi de kısıtlarken, yemeyi inhibe edenler termogenezisi arttırır. UYARANLAR:

• Noradrenalin
• GABA
• NPY
• Opioidler
• Galanin
• Growth Hormon Salgılatıcı Faktör
• Melanin Konsantre Edici Hormon
• Orexinler
• CART
BASKILAYANLAR
• Serotonin
• Dopamin
• Leptin
• Histamin
• CRF
• a-MSH
• Glukagon benzeri peptid 1
• AgRP
• Nörotensin
• CCK
• Bombesin
• Kalsitonin geni ile ilişkili peptid
• Amilin
• Adrenomedullin
• Glukagon
• Oksitosin
• Anorektin
• TRH
• Pituiter adenilat siklazı aktive eden polipeptid
• Asidik fibroblast büyüme hormonu
• İnterlökin 1
• Siklo-histidil prolin diketopiperazin

KORTİKOTROPİN SALGILATICI FAKTÖR (CRF): CRF, PVN ve diğer beyin bölgelerinde de üretilen 41 amino asitli bir peptiddir. NPY’nin yemeyi arttırıcı etkisi değişik nörokimyasal anoreksik etkenlerce kontrol edilmeye çalışılır. Leptin ve insulin ile regule edilen enerji dengesinde yer alan ve önemli hipotalamik katabolik peptidlerden birisi de CRF dir. HPA’I aktive etmekten başka, CRF icv ya da primer yeme merkezi kabul edilen PVN’e uygulanması ile kemirgenlerde yeme davranışını güçlü olarak inhibe etmektedir. Yeme davranışı üzerinde NPY’nin tersi etkilere sahip olan CRF anorexia, artmış sempatik sinir sistemi aktivitesi, artmış termogenez, artmış enerji harcaması ve lipolize neden olmaktadır. PVN’daki CRF etkinliği yeme üzerine baskılayıcı etki göstermektedir, çünkü yiyecek alımı üzerine etkili NPY sentezini inhibe etmektedir. Bu nedenle CRF artışı progresif kilo kaybına yol açar. Sitokinlerin iyi bilinen bir etkisi HPA’ı aktive etmeleridir. Bu nedenle sitokinlerin yeme davranışı üzerine güçlü bir baskılayıcı etkisi vardır. IL-1, IL-6, CNTF, LIF, TNF-a gibi sitokinler bilinen güçlü CRF indükleyicileridir. Kronik hastalığa sahip kemirgenlerde CRF antiserumları, anoreksiyada kısmi bir düzelme sağlamaktadır. İki tip reseptörü olan CRF’nin, CRF₂ reseptör tipi yeme davranışının ayarlanmasında etkili gibi görünmektedir. SEROTONİN: Kemirgenlerde NPY ve serotoninin yeme davranışı üzerine zıt etkileri olduğu gösterilmektedir. Serotonin midbrain dorsal raphe çekirdeğinden köken almakta, hipotalamusun PVN ve ventromedial (VMH) nükleusuna projekte olmaktadır. NPY karbonhidrattan zengin gıda tüketimini arttırırken artmış serotonerjik tonus karbonhidrat alımını azaltmaktadır. Serotonin agonistleri NPY ile indüklenen yeme davranışını ve hipotalamik NPY miktarlarını azaltırken, serotonin antagonistleri yemeyi uyarır ve hipotalamik NPY sentez ve salımını arttırırlar. Tüketici hastalıklardaki anoreksiyanın VMH’daki serotonerjik sistemle ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Kanserde plazma triptofan miktarı artar ve BOS’a geçer. Triptofan serotoninin öncül amino asitidir. Böylece serotonin miktarı artar ve bu da anoreksiye neden olur. Bilindiği gibi serotonin sentezinin hız kısıtlayıcı basamağı triptofanın bulunabilirliğidir. Tümörlü hayvanlarda VMH’a serotonin antagonisti enjeksiyonu anoreksiyi anlamlı derecede düzeltmektedir. Bununla beraber serotonin CRF gen expresyonunu uyarabilse de, reversibl triptofan hidroksilaz inhibitörü ile oluşturulan serotonin yetmezliğinde uzun dönemde farelerin HPA’ında artmış CRF gen expresyonu gözlenmemiştir. Bu bulgu serotoninin etki mekanizmasının CRF’den ziyade NPY üzerinden olduğunu düşündürmektedir. 5-HT_2C yoksunluğu gösteren transgenik farelerde hiperfaji ve orta derecede obesite gözlenmiştir. Buradan yola çıkılarak bu reseptör agonistlerinin obesite tedavisinde etkin olarak kullanılabileceği düşünülmekte ve yeni tedavi edici moleküller geliştirilmeye çalışılmaktadır. Norepinefrin (NE): Radyoligand çalışmaları PVN’de yer alan α₂ reseptörlerinin uyarılmasının yemeyi arttırdığını göstermektedir. Öncesinde α₂ blokajı yapılan hayvanlarda yeme davranışı agonist uygulamasına rağmen artmamaktadır. α₂ reseptörleri sayısı hayvanda sirkadyen değişim gösterir. Bu, gece-gündüz değişimlerinin yeme üzerine etkisini açıklayabilir. Yine PVN’de α₁ reseptörlerinin uyarılması ise yemeyi baskılar. Burada α₁ ve α₂ reseptörleri arasında antagonistik bir dengenin yeme davranışını düzenlediği düşünülebilir. Ancak NE, leptin ve NPY düzeylerini belirgin olarak değiştirmektedir. Olası olarak yeme davranışı üzerine NE etkileri doğrudan değil leptin ve NPY üzerinden dolaylı olmaktadır.

 

OREKSİNLER:

33 ve 28 amino asit uzunluğundaki iki küçük peptid olan orexin A ve B, Hypocretin 1 ve 2 olarak da bilinir ve prepro-orexin adlı aynı öncül proteinden köken alırlar. Aç kalma prepro-orexin, orexin A ve B mRNA miktarlarını arttırmaktadır. Orexin A ve B hayvanlara intraserebroventriküler olarak verildiğinde yemek alımını arttırır. Bunlar bize orexinlerin hayvanın beslenme durumuyla ayarlandığını göstermektedir. Orexin nöronlarının %50’sinden fazlasında leptin reseptörü bulunması orexin nöronlarının plazma leptin seviyesi tarafından ayarlanabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca orexin nöronlarının %30’u insulinin oluşturduğu hipoglisemi ile aktive olması, plazma glukoz seviyesinin orexin nöronlarının aktivitesini etkilediğini göstermektedir. Önceki bildirilerle uyumlu olarak pre-pro orexin mRNA seviyeleri açlıkla up-regule olmaktadır. Anlaşıldığı üzere orexin nöronları hayvanın beslenme durumundan haberdardır. LHA’un beynin çok değişik yerleri ile karşılıklı ilişkide olması yeme ile ilgili denge sağlayıcı bilgilerin bütünleştirildiğini düşündürmektedir. Bu nedenle memelilerin LHA nöronlarının tahribi hipofaji ile sonuçlanarak yeme davranışı dengesini sağlayan nöronal yolların bozulduğuna işaret eder. Orexin-ir lifleri ve bunların variköz terminalleri tüm fare beyninde yaygın dağılım göstermektedir. Orexin-ir sinir sonlanmalarının hipotalamusta (arkuat nükleus ve paraventriküler hipotalamik nükleus) gözlenmesi de yeme davranışının ayarlanmasının bu bölgede olduğunu düşündürmektedir. Orexin-ir variköz sonlanmaları hipotalamus dışında serebral kortekste, talamusun medial yapılarında, circumvetriküler organlarda (subfornikal organ ve area postrema), limbik sistem (hipokampüs, amigdal, septum, indusium griseum) ve beyin sapında (LC ve raphe nükleusu) da görülmektedir. Yani orexin sistemi hipotalamus ile limbik yapıları ve serebral korteksi ve anahtar otonomik çekirdekleri birbirlerine bağlayan bir hat olabilir.

 

Orexin üreten nöronların projeksiyonları orexinlerin yeme davranışının kognitif, otonomik ve emosyonel ve motivasyonel oluşumlarında önemli role sahip olabileceklerini düşündürmektedir. icv olarak erken ışık fazında orexin A verilmesi doza bağımlı olarak 1 saat içerisinde farelerde yemek tüketimini arttırmaktadır. İkinci saatte 3 veya 30 nmol orexin A ile uyarımın büyüklüğü sırasıyla 6 ve 10 kattır. Etki 6 saat devam eder, 2-4 saat arası yiyecek tüketimi, doz ve kontrolden bağımsız 3 kat artmaktadır. İnsan orexin B’si gıda tüketimini anlamlı olarak arttırmaktadır. 3 ve 30 nmol orexin B 2 saat sonra yiyecek alımını sırasıyla 5 ila 12 kez arttırmıştır. Ancak orexin B, A kadar uzun etkili değildir ve verilen doz ne olursa olsun orexin B’nin etkisi yüksek dozlarda bile 2 saatte bitmiştir. Orexijenik ajan olan NPY’nin etkilerinden daha zayıf etkileri olan orexinlerin etki süresi ise orexin A örneğinde NPY’den uzundur. Farelerde icv olarak orexinlerin uygulanması su alımını da arttırmaktadır. İçme davranışında da orexinlerin yer aldığı düşünülebilir.

 

DİĞER PEPTİDLER:

Bombesin: İlk kez bombina bombina isimli amfibiandan elde edildiğinden dolayı bu isim verilmiştir. Memelilerde gastrin salgılatıcı peptid (GSP) ve neuromedin B isimli iki tipi vardır. Yeme sırasında GSP periferik organlardan salgılanır. Bu peptid yemeyi baskılayıcı etki göstermektedir. Fare hipotamusunda reseptörleri boldur. Ayrıca icv ya da amigdale uygulanması ile yeme davranışı baskılanmaktadır.

 

CART (Cocaine and Amphetamine-Regulated Transcript): Farelerde psikostimulan uygulanması sonucu beyinde miktarı çok artan bir mRNA keşfedilmiş ve daha sonra bunun 116 amino asitli bir peptidin sentezine yol açtığı görülmüş ve bu peptide CART adı verilmiştir. İcv uygulanması yemeyi çok güçlü şekilde baskılamaktadır.

 

AgRP (Agouti-Related Protein): Aguti geninin bir üretimidir ve normalde a-melanosit stimule edici hormon ile beraberce çalışır. MC-3 ve 4 reseptörü doğal antagonisti olarak kabul edilmektedir. Fazla üretildiği durumlarda deri renginin değiştiği ve obesite geliştiği gözlenmektedir.

 

Galanin: 30 amino asit uzunluğunda bir peptiddir. 3 reseptörü klonlanmıştır. Yemenin kontrolünde, nosisepside, bellek ve nöroendokrin sistemlerde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. İcv olarak uygulandığında gıda alımını uyarıcı etki yapmaktadır.

 

SONUÇ:

Basit obesite, Uluslararası Hastalıkların Sınıflandırılması (ICD)’nda genel tıbbi durum olarak değerlendirilmiştir; ancak Amerikan Psikiyatri Birliğinin ruhsal hastalıkları sınıflandırma sisteminde de (DSM-IV) Yeme Bozuklukları başlığında yer almaz. Çünkü, obesitenin psikolojik ya da davranışsal bir sendromla tutarlı bir biçimde ilişkili olmadığı düşünülmektedir. Yeme davranışı kontrolünün azaldığı Anorexia Nervosa ve Blumia Nervosa gibi hastalıklar Yeme Bozuklukları başlığı altında değerlendirilmektedir. Benzer şekilde yemek yeme davranışının kişinin kontrolünden çıktığı, yaşamı tehdit edebilen, yüksek mortalite ve morbiditeye sahip olan obesite ise, DSM-IV sınıflandırma sisteminde Tıbbi Durumu Etkileyen Psikolojik Faktörler (Psikosomatik) grubunda yer almaktadır. Ancak, aşırı yeme ile ilgili yeni sendromların tanımlanması ve gelişmiş ülkelerde obes insan sayısındaki hızlı artış nedenlerinden dolayı konuya ilgi artmaktadır.

 

Anoreksiya Nervosa ve Blumia Nervosa gibi yeme bozukluklarının biyolojisini anlamaya yönelik çalışmalar henüz yenidir. Yapılan çalışmaların çoğu psikiyatri dışı tıp literatüründe incelenmektedir. Bulunan sonuçlar genelde leptin seviyesinin düşüklüğünü gösterse de çelişkili sonuçlar vardır ve azalan adipoz doku nedeniyle mi yoksa birincil olarak mı düşük olduğu aydınlatılamamaktadır. Obesite tedavisinde ise daha hızlı yol alınmıştır. Bu konu ile ilgili ilaç çalışmaları Faz II düzeyindedir. Leptinin dışarıdan verildiği obesite tedavisi çalışmaları vardır. Ayrıca yağ dokusunda yer alan b₃ Adrenoreseptör uyarılması beyaz yağ dokusunda lipolize, kahverengi yağ dokusunda ise termojeneze yol açmaktadır. Termojenez uncoupling protein 1 tarafından sağlanmaktadır (ATP oluşması engellenmektedir). Ancak insanlarda bu uyarımın termojenik etkisi güçlü değildir. Bu nedenle b₃ Adrenoreseptör agonisti ilaçlar olarak pek umut verici olarak değerlendirilmemektedir.

KAYNAKLAR:

1.       Morimoto T, Yamamoto Y, Mobarekeh JI ve ark. Involment of the histaminerjik system in leptin-induced supression of food intake. Physiology&Behavior 1999;67:679-683.

2.       Vigh J, Lenard L, Fekete E. Bombesin microinjection into the basolateral amygdala influences feeding behavior in the rat. Brain Research 1999;847:253-261.

3.       Figlewicz DP, Woods SC. Adiposity signals and brain reward mechanisms. Trends in Pharmacological Sciences 2000;23:487-488.

4.       Broberger C. Hypothalamic cocaine and amphetamine regulated transcript (CART) neurons: histochemical relationship to thyrotropin releasing hormone, melanin concentrating hormone, orexin/hypocretin and neuropeptide Y. Brain Research 1999;848:101-113.

5.       Lawrence CB, Turnbull AV, Rothwell NJ. Hypothalamic control of feeding. Current opinion in Neurobiology 1999;9:778-783.

6.       Kuhar MJ, Vechia ED. CART peptides: novel addiction and feeding related neuropeptides. Trends Neurosci 1999;22:316-320.

7.       Turrin NP, Plata-Salaman CR. Cytokine-cytokine interactions and the brain. Brain Researc Bulletin 2000;51:3-9.

8.       Sakurai T. Orexin and orexin receptors. Implicating in feeding behavior. Regulatory Peptides 1999, 85:1:25-30.

9.       Yanovski JA, Yanovski SZ. Recent advances in obesity research. JAMA 1999;282:1504-1506.

10.    Rogers PJ, Smith HJ. Food craving and food “addiction”: a critical review of the evidence from a biopsychosocial perspective. Pharmacology Biochemistry and behavior 2000;66:3-14.

11.    Branchek TA, Smith KE, Gerald C, Walker MW. Galanin receptor subtypes. Trends in Pharmacological Sciences 2000;21:109-116.

12.    Kupfermann I. Neural control of feeding. Current Opinion in Neurobiology 1994;4:869-876.

13.    Heymsfield SB, Geenberg AS, Fujioka K ve ark. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults. JAMA 1999;282:1568-1575.

14.    Banks WA, DiPAlma CR, Farrell CL. Impaired transport of leptin across the blood-brain barrier in obesity. Peptides 1999;20:1341-1345.

15.    Cone RD. The central melanocortin system and energy homeostazis. Trends in Endocrinology and Metabolism 1999;10:211-216.

16.    Wilson BD, Ollman MM, Barsh GS. The role of Agouti related protein in regulating body weight. Molecular Medicine Today 199;5:250-256.

17.    Inui A. Feeding and body weight regulation by hypothalamic neuropeptides-mediation of the actions of leptin. Trends Neurosci 1999;22:62-67.

18.    Nacmias B, Ricca V, Tedde A. 5-HT_2A receptor gene polymorphisms in anorexia nervosa and blumia nervosa. Neuroscience Letters 1999;277:134-136.

19.    Inui A. NPY: a key molecule in anorexia and cachexia in wasting disorders. Molecular Medicine Today 1999;79-85.

20.    Carrasco JL, Marsa MD, Hollander E ve ark. Decreased platelet MAO activity in female bulimia nervosa. European Neuropharmacology 2000;10:113-117.

21.    Balasubramaniam A. Neuropeptide Y family of hormones: receptor subtypes and antagonists. Peptides 1997;3:445-457.

22.    Birketvedt GS, Florholmen J, Sundsfjord J ve ark. Behavioral and neuroendocrin characteristics of night eating syndrome. JAMA 1999;282:657-663.

23.     Strader CD, Hwa JJ, Van Heek M ve ark. Novel molecular targets for the treatment of obesity. Drug Discovery Today 1998;3:250-254.

24.     Krude H, Grüters A. Implications of Prooipomelanocortin (POMC) mutations in humans: The POMC defiency syndrome. Trends in Endocrinology and Metabolism 2000;11:15-24.